Devenu en quelques années une cause émergente de myéloneuropathies chez l’adulte jeune, le protoxyde d’azote n’a plus rien d’un gaz hilarant. L’usage récréatif massif de ce gaz anesthésique chez les adolescents et les jeunes adultes entraîne une carence fonctionnelle en vitamine B12 responsable d’atteintes neurologiques parfois sévères. Son diagnostic repose avant tout sur les biomarqueurs d’effet (homocystéine totale et méthylmalonate) et sur une imagerie médullaire typique. L’arrêt du N₂O et une supplémentation rapide en cobalamine permettent la récupération, à condition d’une reconnaissance précoce et d’une coordination pluridisciplinaire du suivi.

Introduction: une épidémie silencieuse
Longtemps considéré comme un gaz inoffensif, le protoxyde d’azote (N₂O) s’impose aujourd’hui comme une cause émergente de myéloneuropathie chez l’adulte jeune. Depuis la fin des années 2010, les services d’urgences européens et nord-américains rapportent une augmentation régulière des cas d’intoxication liée à un usage récréatif chez les sujets jeunes. L’accès facile aux cartouches culinaires et aux bonbonnes multi-litres, la diffusion via les réseaux sociaux et la perception erronée d’un produit «inoffensif» alimentent une épidémie silencieuse. Les séries cliniques décrivent des trajectoires allant de l’essai occasionnel à des phases d’usage compulsif avec dizaines à centaines d’inhalations par jour (1).

Les patients consultent principalement pour des troubles sensitifs et de l’équilibre, traduisant une atteinte des cordons postérieurs médullaires.

L’enjeu pour les soignants, qu’ils soient urgentistes, généralistes ou biologistes, est d’identifier rapidement cette atteinte carentielle fonctionnelle et d’instaurer un traitement adéquat avant l’installation de séquelles neurologiques.

Physiopathologie: de l’usage récréatif à la carence fonctionnelle en vitamine B12
Le N₂O, gaz analgésique et anesthésique utilisé depuis le XIXᵉ siècle, est aujourd’hui massivement détourné à des fins récréatives.

À court terme, le N₂O exerce une antagonisation des récepteurs NMDA et module des systèmes opioïdes (notamment κ) et GABAergiques. Ces actions expliquent l’euphorie transitoire, l’anxiolyse, un effet dissociatif et certaines altérations psychomotrices observées après inhalation. Ces effets aigus ne préjugent pas de la toxicité neurologique chronique, qui relève d’un mécanisme métabolique distinct, lié à la vitamine B12 (2, 3).

Les inhalations répétées, souvent sous forme de «binges», entraînent une inhibition directe des enzymes dépendantes de la cobalamine. Le protoxyde d’azote oxyde le cobalt de la vitamine B12, bloquant la méthionine-synthase et la méthylmalonyl-CoA-mutase: il s’ensuit une hyperhomocystéinémie et une élévation du méthylmalonate (MMA), témoins d’un déficit fonctionnel, parfois malgré des taux sériques de B12 normaux (2, 3, 5).

La diminution de la méthionine et de la S-adénosyl-méthionine compromet les réactions de méthylation nécessaires à l’intégrité de la myéline, provoquant une démyélinisation des cordons postérieurs et expliquant l’ataxie proprioceptive caractéristique (2, 3, 5). La sévérité des atteintes dépend de la dose cumulée, de la fréquence d’exposition, du délai diagnostique et du statut nutritionnel en folates et vitamine B6 (3, 4, 7-9).

Les formes aiguës, beaucoup plus rares, résultent d’une hypoxie secondaire à l’inhalation massive en espace clos; elles peuvent provoquer syncopes, convulsions ou, exceptionnellement, arrêt cardiorespiratoire. Les formes chroniques, les plus fréquentes, relèvent de cette carence fonctionnelle progressive et réversible si l’exposition cesse.

Tableaux cliniques: myéloneuropathie, troubles psychiatriques et complications associées
Atteinte médullaire carentielle fonctionnelle (myélopathie subaiguë)
Le tableau typique associe des paresthésies distales ascendantes, une ataxie et une instabilité de la marche liées à une atteinte des cordons postérieurs. L’examen montre une perte du sens vibratoire et de position (hypopallesthésie, arthrokinésie altérée) avec un signe de Romberg franc, témoignant d’une ataxie proprioceptive. Dans les formes avancées, l’atteinte des cordons cortico-spinaux engendre un syndrome pyramidal avec hyperréflexie, Babinski et parfois un déficit moteur pouvant aller jusqu’à une para- ou tétraparésie. Les troubles vésico-sphinctériens sont possibles mais inconstants. L’évolution est habituellement subaiguë, survenant après plusieurs semaines d’usage répété, parfois avec une aggravation rapide (3-5).

Neuropathies périphériques et atteintes mixtes
De nombreux patients présentent des dysesthésies douloureuses, une hypoesthésie en “gants-chaussettes” et parfois une faiblesse distale modérée. L’électroneuromyogramme met le plus souvent en évidence une neuropathie axonale sensitive longueur-dépendante, parfois mixte sensitivo-motrice, avec des signes de démyélinisation dans certaines séries. Cet examen permet d’évaluer la sévérité initiale et d’assurer le suivi de la récupération (3-5, 9).

Myéloneuropathie
L’association fréquente d’une atteinte centrale et périphérique — la myéloneuropathie — explique la coexistence de signes parfois opposés (hypo- ou aréflexie d’origine périphérique et hyperréflexie d’origine centrale), rendant l’examen neurologique complexe. Cette dualité justifie la présence simultanée d’une ataxie proprioceptive et d’anomalies électrophysiologiques (3, 5).

La myéloneuropathie explique les profils cliniques mixtes et les difficultés diagnostiques. L’évolution est généralement favorable après arrêt du N₂O et traitement par hydroxocobalamine, mais la récupération peut être lente et incomplète en cas de retard de prise en charge.

Manifestations psychiatriques et cognitives
Des manifestations psychiatriques et cognitives (troubles anxieux, épisodes psychotiques, fluctuations thymiques, altérations attentionnelles/exécutives) sont rapportées (3, 4, 9). Leur causalité directe reste difficile à établir, mais un dépistage systématique et une approche conjointe somatique-psychiatrique sont recommandés.

Brûlures par le froid et traumatismes
Des brûlures par le froid (lèvres, mains, cuisses) surviennent du fait de l’expansion rapide du gaz lors de l’inhalation, en particulier avec les bonbonnes de grand volume. Des traumatismes (chutes, accidents) sont également rapportés, en lien avec une altération psychomotrice transitoire (3, 4).

Complications hématologiques
Les complications hématologiques se traduisent par une macrocytose modérée, parfois associée à une anémie ou à une leucopénie; elles ne sont pas constantes et doivent être interprétées avec prudence (2, 9).

Événements thromboemboliques
Enfin, des événements thromboemboliques (TVP et EP) ont été décrits chez des jeunes adultes exposés, dans un contexte d’hyperhomocystéinémie (3, 4). La relation causale reste à préciser, mais le risque doit être pris en compte, notamment chez les patients immobilisés par un déficit moteur.

Biologie: les biomarqueurs d’effet au cœur du diagnostic
La mesure directe du protoxyde d’azote dans le sang ou l’air expiré n’a qu’un intérêt théorique: sa courte demi-vie et la dispersion rapide du gaz limitent la fenêtre de détection, et les méthodes analytiques nécessaires ne sont pas disponibles en routine (7). En pratique, le diagnostic repose sur les biomarqueurs d’effet qui traduisent la perturbation métabolique induite par le N₂O. 

Le dosage de la vitamine B12 totale ou de l’holo-transcobalamine, souvent normal, ne suffit pas à exclure une atteinte fonctionnelle. L’élévation conjointe de l’homocystéine totale (tHcy) et de l’acide méthylmalonique (MMA) constitue la signature biochimique la plus discriminante (3-5, 8, 9). La tHcy reflète l’inhibition de la méthionine-synthase, tandis que le MMA traduit l’atteinte de la voie adénosylée intracellulaire; les deux paramètres doivent être interprétés ensemble et replacés dans le contexte clinique.

En première intention, il est recommandé de doser tHcy et MMA. Les dosages de la vitamine B12 totale et de l’holo-TC peuvent compléter le bilan, mais ils ne doivent ni retarder la prise en charge ni rassurer à tort lorsqu’ils sont normaux en présence d’une clinique évocatrice (3, 8, 9). L’insuffisance rénale majore le MMA; les carences en folates ou en B6, l’hypothyroïdie et certains médicaments (metformine, inhibiteurs de pompe à protons, méthotrexate, anti-épileptiques) peuvent élever la tHcy indépendamment du N₂O (3, 4, 7).

Un profil tHcy↑ + MMA↑ chez un sujet jeune présentant une myéloneuropathie est fortement évocateur d’un déficit fonctionnel en B12 induit par le N₂O. Une tHcy↑ isolée oriente vers d’autres causes (folates, B6, hypothyroïdie). Après arrêt de l’exposition et traitement par cobalamine, la tHcy décroît en une à deux semaines et le MMA en deux à trois semaines, à condition d’une bonne observance et d’une fonction rénale normale (4, 5, 7).

Imagerie et explorations électrophysiologiques
L’IRM médullaire cervicale est l’examen clé devant tout signe myélopathique ou ataxie proprioceptive. Elle montre le plus souvent un hypersignal T2 dorsal symétrique, prédominant au niveau C3-C5, parfois en «V» inversé sur les coupes axiales (4, 5 ,8-10). L’absence de prise de contraste et la symétrie orientent vers une cause carentielle fonctionnelle liée au N20 et ainsi de la distinguer de la carence en cuivre, de la SEP et autres myélopathies inflammatoires ou toxiques. Une IRM initiale normale n’exclut pas le diagnostic; un contrôle à distance est indiqué en cas de forte suspicion clinique.

L’électroneuromyogramme (ENMG) complète le bilan: il confirme la neuropathie axonale sensitive longueur-dépendante, parfois sensitivo-motrice, des critères de démyélinisation pouvant s’y associer. L’examen est utile pour documenter la sévérité initiale, étayer les formes périphériques et en suivre l’évolution (sous traitement). Dans les formes mixtes (myélopathie + neuropathie), il aide à expliquer l’instabilité de la marche par addition d’un déficit proprioceptif central et d’une atteinte périphérique

(3-5, 9). Un piège fréquent est la confusion avec un syndrome de Guillain–Barré; une ataxie prédominante, une IRM médullaire évocatrice et un contexte d’exposition doivent faire reconsidérer ce diagnostic (4, 9).

Le LCR est habituellement normal ou peu altéré. Il n’est donc pas réalisé en routine dans les formes typiques

Diagnostic différentiel: replacer la clinique dans son contexte
L’intoxication au protoxyde d’azote doit être envisagée devant toute myélopathie ou neuropathie subaiguë chez un sujet jeune, en particulier si la vitamine B12 sérique est normale. Les principales alternatives diagnostiques sont:

•  les carences vraies en B12 (malabsorption, Biermer);

•  la carence en cuivre (souvent post-chirurgie bariatrique, associée à cytopénie);

•  les myélopathies inflammatoires (SEP, NMOSD, myélite) ou compressives (cervicarthrose, tumeur).

Les neuropathies toxiques (alcool, chimiothérapies), diabétiques ou carentielles mixtes entrent au premier plan du différentiel. Il faut également distinguer le pseudo-SGB lié au N20 du vrai SGB: le premier associe faiblesse distale modérée, ataxie proprioceptive et signes pyramidaux, sans blocs de conduction ni dissociation albumino-cytologique franche (à la ponction lombaire, qui n’est réalisée qu’en cas de doute diagnostique). L’erreur conduit parfois à des traitements inappropriés par immunoglobulines intraveineuses (4, 9).

Le profil biochimique (tHcy↑ + MMA↑ avec B12 normale), l’atteinte postérieure symétrique à l’IRM et l’amélioration rapide sous cobalamine soutiennent l’hypothèse N₂O (3-5, 8-9).

Les anomalies hématologiques (macrocytose, anémie) doivent être interprétées avec prudence: elles peuvent manquer ou être dues à d’autres causes (alcool, hypothyroïdie, médicaments [hydroxyurée, zidovudine, méthotrexate], folates/B6 bas, maladie hépatique ou syndrome myélodysplasique) (2-3, 9).

Prise en charge: arrêt du N₂O et correction vitaminique
Le traitement repose sur quatre principes:

1️. arrêt complet et immédiat de l’exposition;

2️. supplémentation en vitamine B12, sans attendre les résultats biologiques;

3️. prise en charge fonctionnelle et symptomatique (rééducation, analgésie, prévention des chutes);

4️. suivi addictologique et biologique programmé.

Arrêt complet et immédiat de l’exposition
L’arrêt complet de l’exposition au N₂O constitue la pierre angulaire de la prise en charge thérapeutique. L’administration d’une supplémentation en vitamine B12 chez un patient poursuivant l’inhalation de ce gaz oxydant demeure dénuée de toute efficacité, la cobalamine exogène étant rapidement inactivée par le protoxyde d’azote.

Supplémentation en cobalamine
L’hydroxocobalamine doit être administrée rapidement par voie orale (préférentiellement) ou intramusculaire selon la tolérance et le contexte; aucune étude ne démontre la supériorité de la voie IM en l’absence de malabsorption (3-5, 8, 9). La posologie usuelle est de 1mg/jour pendant 1 à 2 semaines, puis 1mg/semaine pendant plusieurs mois, adaptée à la récupération clinique.

Il ne faut jamais retarder la cobalamine dans l’attente d’une IRM ou de résultats de B12. Les dosages tHcy/MMA doivent être réalisés avant traitement si possible, mais sans en différer l’instauration.

Co-supplémentations et adjuvants
Les folates ne sont ajoutés qu’en cas de carence documentée, après début de la cobalamine, afin d’éviter de corriger l’hématologie sans traiter l’atteinte neurologique (3-5). La méthionine orale n’est pas recommandée: son efficacité clinique n’est pas prouvée et des effets indésirables sont possibles.

D’éventuelles co-carences (fer, cuivre, vitamine D) doivent être corrigées.

Prise en charge fonctionnelle et symptomatique
Une rééducation motrice et proprioceptive précoce améliore la récupération fonctionnelle. L’hospitalisation se discute en cas de marche très limitée, déficit moteur, suspicion de thrombose, difficultés sociales ou addictives, ou diagnostic différentiel grave (SGB) (4, 5). Les douleurs neuropathiques relèvent des traitements usuels (gabapentinoïdes, antidépresseurs tricycliques) avec réévaluation rapprochée (4, 5).

Suivi clinique, biologique et addictologique
Une décroissance attendue de la tHcy puis du MMA signe l’efficacité du traitement (en 1-3 semaines). L’absence d’amélioration biologique impose de rechercher une reprise d’usage, une non-observance ou une cause mixte (malabsorption, carences associées, insuffisance rénale) (4, 5, 7).

Le suivi comprend une réévaluation neurologique et biologique à 2–3 semaines, puis à 3 mois. Le patient doit être informé que la récupération peut nécessiter plusieurs mois et que la rechute peut survenir après une seule ré-exposition. L’entretien motivationnel, l’accompagnement psychologique et l’orientation vers une prise en charge addictologique sont essentiels; tout usage médical du N₂O est contre-indiqué chez ces patients (4).

Perspectives et conclusion: la coordination comme levier
L’intoxication au protoxyde d’azote illustre la complexité des expositions aux substances psychoactives détournées et des conduites addictives émergentes. Son spectre multisystémique — myélopathies et neuropathies carentielles, troubles psychiatriques, anomalies hématologiques ou thromboemboliques — résulte d’une carence fonctionnelle en vitamine B12 par inactivation enzymatique (3-5, 9). Le diagnostic repose sur les biomarqueurs d’effet (tHcy, MMA) interprétés dans leur contexte, et non sur la B12 sérique isolée (3-5, 7-9). L’IRM cervicale (hypersignal dorsal C3-C5) et l’ENMG (neuropathie axonale sensitive) complètent le bilan.

La stratégie thérapeutique est pragmatique: arrêt du N₂O, cobalamine précoce, suivi clinique et biologique, accompagnement addictologique. Les folates sont ajoutés uniquement en cas de carence documentée; la méthionine orale n’a pas sa place.

Au-delà de la démarche individuelle, la lutte contre cette intoxication requiert une coordination pluridisciplinaire. Les réseaux dédiés, tels que le PROTOSIDE Network (Platforms and Resources for Orientation, Treatment, and Organization of Solutions for Intoxications with N₂O, Diagnostics, and Education – www.protoside.com), rassemblent biologistes, cliniciens et acteurs de santé publique pour harmoniser les pratiques diagnostiques (dosages tHcy/MMA, IRM ciblée), optimiser les parcours de soins et renforcer la prévention (11). Le réseau s’attache également à valoriser la recherche de biomarqueurs spécifiques d’exposition au protoxyde d’azote par approche métabolomique, un défi dont les avancées pourraient améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients.

Une telle structuration, combinant veille épidémiologique, protocoles partagés et sensibilisation des professionnels, constitue le levier essentiel pour réduire les retards diagnostiques et améliorer le pronostic fonctionnel d’une pathologie encore trop souvent méconnue.

• 1. Service de toxicologie clinique, médicolégale, environnementale et en entreprise (Pr Corinne Charlier), CHU de Liège, ULg

  2. Département de Chimie clinique, CHU de Liège, ULg

  3. PROTOSIDE

  4. CHU Lille, Unité Fonctionnelle des Marqueurs Biologiques de la Nutrition, Lille

  5. Service de Neurologie, Hôpital Saint Vincent de Paul-GHICL, Lille

  6. Université de Rennes

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